Guía Interina para el Diagnóstico y Tratamiento de Casos

I. NOMBRE Y CODIGO

Influenza Aviar


II. DEFINICIÓN

La Influenza Aviar o Gripe Aviar es una enfermedad infecciosa de las aves originada por las cepas A del virus de la gripe. Se considera que todas las aves son vulnerables a la Influenza Aviar, pero algunas especies son más resistentes a la infección que otras.
La Influenza Aviar, puede transmitirse de las aves al hombre, transmisión que hasta el momento ha requerido un contacto reiterado y próximo con animales enfermos.
Sin embargo, existe la probabilidad de que el virus mute y llegue a ser fácilmente transmisible entre personas constituyendo una pandemia.


2.1 Etiología:

El virus de la influenza pertenece a la familia Orthomyxoviridae, que incluye a 4 géneros: virus influenza A, B, C y Thogotovirus; sólo los dos primeros se presentan en forma epidémica.
Su envoltura tiene dos glicoproteínas importantes: la hemaglutinina (H) y la neuraminidasa (N).
El genoma de los virus influenza A y B contienen 8 segmentos de ARN de polaridad negativa, que codifican al menos 10 polipéptidos, de los cuales 8 son proteínas estructurales y 2 son halladas en las células infectadas.
El virus de influenza A se divide en subtipos en base a las glicoproteínas de superficie, son 15 hemaglutininas (H1-H15) y 9 neuraminidasas (N1-N9).
Las cepas circulantes se caracterizan por su tendencia a acumular mutaciones anuales y causar epidemias recurrentes, fenómeno conocido como “drift” o “deriva antigénica”, que se presenta tanto en el virus influenza A y B. Existe otro tipo de variación antigénica, el “shift” o salto antigénico, que se presenta sólo en el virus de influenza A, se define como la aparición de una nueva Hemaglutinina con o sin, una nueva Neuraminidasa, inmunológicamente diferente de las cepas que han circulado hasta entonces.
La tendencia de los virus de la Influenza a experimentar cambios antigénicos frecuentes y permanentes obliga a vigilar constantemente la situación mundial de la Influenza y a introducir cada año ajustes en la composición de las vacunas antigripales.
Todos los subtipos se encuentran en aves acuáticas silvestres, y se replican en el epitelio de las vías respiratorias y del tracto intestinal, usualmente sin causar enfermedad. También son reservorios los porcinos, equinos, focas y ballenas. La capacidad del virus de cruzar la barrera de las especies lo hace una enfermedad No - erradicable.
Las aves de corral domésticas, en particular los pollos y los pavos, son especialmente vulnerables a esas epidemias de Influenza fulminante. El contacto directo o indirecto de las aves domésticas con las aves acuáticas silvestres se ha citado como una causa frecuente de epidemias. Los mercados de animales vivos son otro eslabón importante en la propagación de esas epidemias.
De los 15 subtipos del virus de la Influenza Aviar, la cepa H5N1 es una cepa que muta rápidamente y tiene una tendencia demostrada a adquirir genes de virus que infectan a otras especies animales. Además, los estudios de laboratorio realizados han demostrado que los aislados de este virus tienen una alta patogenicidad y pueden tener serios efectos en el hombre. Las aves que sobreviven a la infección excretan el virus durante al menos 10 días, oralmente y por las heces, lo que facilita la ulterior propagación en los mercados de aves de corral vivas y a través de las aves migratorias.
La epidemia de Influenza Aviar altamente patógena causada por la cepa H5N1, que comenzó a mediados de diciembre de 2003 en la República de Corea y está afectando ahora a otros países asiáticos, representa por tanto una amenaza especial para la salud pública. La cepa de H5N1 demostró su capacidad de infectar directamente al hombre en 1997, y ha vuelto a hacerlo en Viet Nam en enero de 2004. La propagación de la infección entre las aves aumenta la probabilidad de una infección directa del hombre. Si a medida que pasa el tiempo crece el número de personas infectadas, aumentará también la probabilidad de que el ser humano, cuando se vea infectado simultáneamente por cepas de la Influenza humana y la Influenza Aviar, sirva también de «tubo de ensayo» del que emerja un nuevo subtipo que posea los suficientes genes humanos para poder transmitirse fácilmente de una persona a otra. Ese hecho marcaría el inicio de una pandemia de gripe.

2.2 Fisiopatología:
pendiente...



2.3 Epidemiología:

Los virus de la Influenza Aviar no suelen infectar a otros animales aparte de las aves y los cerdos. El primer caso de que se tiene noticia de infección del hombre por virus de la Influenza Aviar se produjo en Hong Kong en 1997, cuando la cepa H5N1 causó una enfermedad respiratoria grave a 18 personas, seis de las cuales fallecieron. Esa infección coincidió con una epidemia de Influenza Aviar hiperpatógena, causada por esa misma cepa, en la población de aves de corral de Hong Kong.
Una amplia investigación de ese brote concluyó que el contacto estrecho con las aves infectadas vivas había sido el origen de la infección humana. Los estudios genéticos realizados posteriormente mostraron que el virus había saltado directamente de las aves al hombre. Se produjo también una transmisión limitada al personal sanitario, sin llegar a causar síntomas de gravedad.
La rápida destrucción, a lo largo de tres días, de toda la población de aves de corral de Hong Kong, estimada aproximadamente en 1,5 millones de animales, redujo las posibilidades de transmisión directa a la especie humana y evitó tal vez una pandemia.
Ese acontecimiento alarmó a las autoridades sanitarias, pues demostraba por primera vez que un virus de la Influenza Aviar podía transmitirse directamente al hombre y causar una enfermedad grave con alta mortalidad. La alarma cundió de nuevo en febrero de 2003, cuando un brote de Influenza Aviar por H5N1 registrado en Hong Kong causó dos casos y una muerte entre los miembros de una familia que había viajado recientemente al sur de China. Otro hijo de la familia falleció durante esa visita, pero se desconoce la causa de la muerte.
Otros dos virus de la Influenza Aviar han sido causa reciente de enfermedad en el hombre. Un brote de la Influenza Aviar H7N7 altamente patógena, declarado en los Países Bajos en febrero de 2003, causó la muerte de un veterinario dos meses más tarde, y un cuadro leve en otras 83 personas. Se han registrado casos leves de la Influenza Aviar H9N2 entre niños en Hong Kong en 1999 (dos casos) y a mediados de diciembre de 2003 (un caso). La cepa H9N2 no es altamente patógena en las aves.
La causa más reciente de alarma se ha producido en enero de 2004, tras confirmar las pruebas de laboratorio la presencia de la cepa H5N1 de la Influenza Aviar en personas con síntomas respiratorios graves en el norte de Viet Nam.
A juzgar por lo ocurrido a lo largo de la historia, las pandemias de Influenza tienden a producirse como media unas tres o cuatro veces cada siglo, de resultas de la aparición de un nuevo subtipo del virus que se transmite fácilmente de una persona a otra. Sin embargo, la aparición de una pandemia de Influenza es impredecible. En el siglo XX, a la gran pandemia de Influenza de 1918-1919, que causó según se estima causó entre 40 y 50 millones de muertos en todo el mundo, siguieron las pandemias de 1957-1958 y 1968-1969.
Los expertos coinciden en que la aparición de otra pandemia de Influenza es inevitable y posiblemente inminente.
La mayoría de los expertos en Influenza coinciden también en que la rápida matanza de la totalidad de la población de aves de corral de Hong Kong en 1997 evitó probablemente una pandemia.
Es posible adoptar varias medidas para intentar reducir al mínimo los riesgos para la salud pública mundial que pueden derivarse de los grandes brotes de Influenza Aviar por H5N1 altamente patógena. Una prioridad inmediata es detener la propagación de la epidemia en las poblaciones de aves de corral, estrategia que reduce las oportunidades de exposición humana al virus. La vacunación de las personas con alto riesgo de exposición a las aves infectadas, usando las vacunas más eficaces existentes contra las cepas circulantes de la Influenza humana, permite reducir la probabilidad de coinfección del ser humano con cepas aviares y humanas, y reducir también así el riesgo de que se produzca un intercambio de genes. Los trabajadores que participan en la matanza selectiva de aves de corral deben protegerse debidamente contra la infección empleando la ropa y el equipo adecuados. Estos trabajadores deben recibir asimismo medicamentos antivíricos como medida profiláctica.
Ante la aparición de casos de Influenza Aviar en el hombre, se precisa urgentemente información sobre la extensión de la infección gripal en los animales y en el hombre y sobre los virus gripales circulantes a fin de poder evaluar los riesgos para la salud pública y determinar las medidas de protección más idóneas. También es esencial investigar exhaustivamente cada caso. Si bien la OMS y los miembros de su red mundial de vigilancia de la gripe, en colaboración con otros organismos internacionales, pueden contribuir a muchas de esas actividades, la contención de los riesgos para la salud pública depende también de la capacidad epidemiológica y de laboratorio de los países afectados y de la idoneidad de los sistemas de vigilancia ya implantados.
Aunque todas estas actividades tenderán a reducir la probabilidad de que aparezca una cepa pandémica, no es posible predecir con certitud si se podrá evitar otra pandemia de gripe.






III. FACTORES DE RIESGO:

Grupos de riesgo

Se consideran grupos de riesgo las personas que participan en el sacrificio de pollos en los países afectados y todas aquellas que tienen un contacto cercano con aves vivas infectadas y/o sus excretas.

Este virus puede vivir durante largos periodos de tiempo en el ambiente, especialmente cuando las temperaturas son bajas. Por el contrario, el virus no sobrevive a temperaturas altas (se tiene certeza de que temperaturas de 70º C o superiores eliminan por completo el virus).

Transmisión

La Influenza humana es transmitida por la inhalación de gotas infecciosas o núcleos de gotas, por contacto directo, y quizás por contacto indirecto (fomite) con autoinoculación en el tracto respiratorio alto o mucosa conjuntival. La eficiencia relativa de las diversas rutas de transmisión no ha sido definida. Para la infección con virus de la Influenza humana A (H5N1), la evidencia es consistente con la transmisión ave a humano, posiblemente ambiente a humano, y una limitada transmisión humano a humano no sustentada hasta la fecha.

Transmisión Animal – Humano

En 1997, la exposición a aves de corral vivas hasta una semana antes del inicio de enfermedad fue asociada a enfermedad en seres humanos, mientras que no hubo riesgo significativo relacionado con comer o preparar productos de granja o la exposición a personas enfermas de la Influenza Aviar A (H5N1). La exposición a las aves de corral enfermas y el matar aves eran asociados con la seropositividad para la Influenza A (H5N1). Recientemente, la mayoría de los pacientes han tenido una historia de contacto directo con aves de corral, aunque no los que estuvieron implicados en el desecho total de aves de corral. El desplume y preparación de aves enfermas; descuartizamiento de aves; juegos con aves de corral, particularmente patos infectados asintomáticos; y el consumo de sangre de pato o posiblemente de aves de corral poco cocidas, son factores que han estado implicados. La transmisión a felinos ha sido observada alimentando con pollos infectados crudos a tigres y leopardos dentro de parques zoológicos en Tailandia y a gatos domésticos bajo condiciones experimentales, la transmisión entre los felinos se ha encontrado bajo tales condiciones. Algunas infecciones pueden ser iniciadas por inoculación faríngea o gastrointestinal del virus.

Transmisión Humano – Humano

La transmisión humano - humano de la Influenza A (H5N1) ha sido sugerida en varios grupos familiares y en un caso de aparente transmisión madre - niño. El contacto íntimo sin el uso de precauciones estuvo implicado, y hasta ahora ningún caso de transmisión humano - humano por aerosoles de pequeñas partículas ha sido identificado. En 1997, la transmisión humano- humano no pareció ocurrir a través de contacto social, y estudios serológicos de exposición de trabajadores de la salud indicaron que la transmisión era ineficiente. Las investigaciones serológicas en Vietnam y Tailandia no han encontrado evidencia de infecciones asintomáticas entre contactos. Recientemente, la vigilancia intensificada de contactos de pacientes por el análisis de la reacción en cadena de la polimerasa transcriptasa reversa (RT-PCR) ha conducido a la detección de casos leves, más infecciones en adultos mayores, y un incremento del número y duración de grupos familiares en el norte de Vietnam, resultados que sugieren que las variedades de virus locales pueden adaptarse a los seres humanos. Sin embargo, los estudios epidemiológicos y virológicos son necesarios para confirmar éstos resultados. Hasta la fecha, los riesgos de transmisión nosocomial en trabajadores de la salud han sido bajos, incluso cuando medidas apropiadas de aislamiento no fueron utilizadas. Sin embargo, un caso de enfermedad severa fue reportado en una enfermera expuesta a un paciente infectado en Vietnam.

Transmisión Ambiente – Humano

Dada la supervivencia del virus de la Influenza A (H5N1) en el ambiente, varios otros modos de la transmisión son teóricamente posibles. La ingestión oral de agua contaminada durante la natación y la inoculación intranasal o conjuntival directa durante la exposición al agua, son otros de los modos potenciales, al igual que la contaminación de manos con fomites infectados y una autoinoculación subsecuente. El extenso uso de excremento no tratado de aves de corral como fertilizante, es otro de los posibles factores de riesgo.





Mortalidad

El rango de letalidad en pacientes hospitalizados ha sido alto, aunque el índice total es probablemente mucho más bajo. En contraste con 1997, cuando la mayoría de las muertes ocurrieron entre pacientes mayores de 13 años de edad, recientemente la infección por Influenza Aviar A (H5N1) ha causado altos rangos de letalidad entre infantes y niños pequeños. El rango de letalidad de casos fue de 89 por ciento entre menores de 15 años de edad en Tailandia. La muerte ha ocurrido un promedio de 9 o 10 días después del inicio de la enfermedad (rango de 6 a 30), y la mayoría de los pacientes han muerto de falla respiratoria progresiva.


IV. CUADRO CLÍNICO:

Características Clínicas

El espectro clínico de la Influenza A (H5N1) en seres humanos está basado en descripciones de pacientes hospitalizados. La frecuencia de enfermedad leve, infecciones sub clínicas, y presentaciones atípicas (por ejemplo: encefalopatía y gastroenteritis) no ha sido determinada, pero reportes de caso indican que ocurren. La mayoría de los pacientes han sido niños o adultos previamente sanos.

Incubación

El período de incubación de la Influenza Aviar A (H5N1) puede ser más largo que para otros tipos de Influenza Humana conocidos. En 1997, la mayoría de los casos ocurrieron en el plazo de dos a cuatro días después de la exposición; informes recientes indican intervalos similares pero con rangos de hasta ocho días. Los intervalos de caso a caso en grupos familiares han sido generalmente de 2 a 5 días, pero el límite superior a sido de 8 a 17 días, posiblemente debido a la desconocida exposición a animales o fuentes ambientales infectadas.

Síntomas Iniciales

La mayoría de los pacientes tienen síntomas iniciales de fiebre alta (típicamente una temperatura mayor de 38°C) y una enfermedad similar a la Influenza con síntomas de afección del tracto respiratorio bajo. Los síntomas del tracto respiratorio superior están presentes sólo algunas veces. No obstante, pacientes con infecciones causadas por Influenza Aviar A (H7), y (H5N1) presentan raras veces conjuntivitis. Diarrea, vómitos, dolor abdominal, dolor pleurítico, y sangrado y secreción nasal también se han reportado tempranamente, en el curso de la enfermedad en algunos pacientes. Diarrea acuosa sin sangre o cambios inflamatorios parecen ser más comunes que en la Influenza debida a los virus humanos y pueden preceder manifestaciones respiratorias por hasta una semana. Un informe describió dos pacientes que presentaron enfermedad encefalopática y diarrea sin síntomas respiratorios evidentes.

Curso Clínico

Las manifestaciones del tracto respiratorio bajo, se desarrollan en forma temprana en el curso de la enfermedad y se encuentran generalmente presentes. En serie, la disnea se desarrolló un promedio de 5 días después del inicio de la enfermedad (rango de 1 a 16). El distrés respiratorio, la taquipnea, y los estertores inspiratorios son comunes. La producción del esputo es variable y a veces es sanguinolento. Casi todos los pacientes presentan una neumonía clínica evidente; los cambios radiográficos incluyen infiltrados difusos, multifocales o desiguales; infiltrado intersticial; y consolidación lobulada o segmentaria con broncograma aéreo. Las anormalidades radiográficas están presentes en un promedio de 7 días después del inicio de la fiebre (rango de 3 a 17). En La Ciudad de Ho Chi Minh, Vietnam, la consolidación multifocal de por lo menos dos zonas era la anormalidad más común entre pacientes a la hora de admisión. Las efusiones pleurales son infrecuentes. Limitada información microbiológica indica que este proceso es un neumonía viral primaria, generalmente sin suprainfección bacteriana al tiempo de la hospitalización.
La progresión a la falla respiratoria se ha asociado a infiltrados difusos, bilaterales o en vidrio esmerilado y a las manifestaciones del síndrome de distrés respiratorio agudo (SARS). En Tailandia, el tiempo promedio para el inicio de la enfermedad a SARS era de 6 días (rango de 4 a 13). La falla multiorgánica con signos de disfunción renal y algunas veces de compromiso cardiaco, incluyendo dilatación cardiaca y taquiarritmias supraventriculares, ha sido común. Otras complicaciones han incluido neumonía asociada a ventilador, hemorragia pulmonar, neumotórax, pancitopenia, síndrome de Reye, y síndrome del sepsis sin bacteremia demostrada.
También se han observado cuadros diarreicos en algunos de los casos.




V. DIAGNOSTICO:

La posibilidad de Influenza A (H5N1) debe ser considerada en todos los pacientes con enfermedad respiratoria aguda y severa, en países o territorios con el virus de la Influenza A (H5N1), particularmente en los pacientes que se han expuesto a aves de corral. Sin embargo, algunos brotes en aves de corral fueron reconocidos solamente después de que casos centinelas ocurrieran en humanos. El reconocimiento temprano de casos se confunde por el inicio no específico de las manifestaciones clínicas y la gran cantidad de casos de enfermedad respiratoria aguda debida a otras causas. Además, la posibilidad de Influenza A (H5N1) puede ser considerada en pacientes con enfermedades serias inexplicables (por ejemplo: encefalopatía o diarrea) en áreas con conocida actividad de la Influenza A (H5N1) en humanos o animales.
Los resultados diagnósticos de diversos tipos de muestras y análisis virológicos no están bien definidos. En contraste con las infecciones en humanos por el virus de la gripe, las muestras de faringe pueden tener mejores resultados que las muestras nasales. Las pruebas rápidas de antígeno pueden ayudar a proporcionar soporte para un diagnóstico de la infección de la Influenza A, pero ellas tienen pobre valor predictivo negativo y baja especificidad para la Influenza A (H5N1). La detección del RNA viral en muestras respiratorias parece ofrecer la sensibilidad más alta para la identificación anticipada, pero la sensibilidad depende fundamentalmente de las cartillas y del método de análisis usado. La confirmación laboratorial de la Influenza A (H5N1) requiere uno o más de siguientes aspectos: una cultivo viral positivo, un análisis PCR para RNA de la Influenza A (H5N1) positivo, una prueba de inmunofluorescencia positiva para antígeno con el uso de anticuerpo monoclonal contra H5, y por lo menos una elevación cuádruple del título del anticuerpo H5-especifico en pares de muestras de suero.


VI. EXAMENES AUXILIARES

Resultados de Laboratorio

Los resultados de laboratorio frecuentes han sido leucopenia, particularmente linfopenia; trombocitopenia leve a moderada; y niveles de aminotransferasa leve o moderadamente elevados. Marcada hiperglicemia, quizás relacionada con el uso de corticoesteroides, y elevados niveles de la creatinina también ocurren. En Tailandia, el creciente riesgo de muerte fue asociado a disminución de leucocitos, plaquetas, y particularmente, recuento linfocitario al momento de la admisión.

Diagnóstico Virológico

El diagnóstico premorten de la Influenza A (H5N1) ha sido confirmado por aislamiento viral, detección del RNA H5-especifico, o ambos métodos. No obstante la infección humana de la Influenza A, y la infección aviar de la Influenza A (H5N1) se pueden asociar con una alta frecuencia de detección del virus y niveles virales más altos de RNA dentro de muestras faríngeas que en muestras nasales. En Vietnam, el intervalo entre el inicio de la enfermedad y la detección del RNA viral en muestras de isopado faríngeo fue de 2 a 15 días (promedio de 5.5 días), y las cargas virales en isopados faríngeos 4 a 8 días después del inicio de la enfermedad fueron al menos 10 veces más altas entre pacientes con la Influenza A (H5N1) como en aquellos con la Influenza A (H3N2) o (H1N1). Estudios tempranos en Hong-Kong también encontraron cargas virales bajas en muestras nasofaríngeas. Las pruebas comerciales rápidas de antígeno son menos sensibles en la detección de infecciones de la Influenza A (H5N1) que en los análisis de RT-PCR. En Tailandia, los resultados de la prueba rápida de antígeno eran positivos en sólo 4 de 11 pacientes con cultivo positivo de Influenza A (H5N1) (36 por ciento) 4 a 18 días después del inicio de la enfermedad.


VII. MANEJO SEGÚN NIVEL DE COMPLEJIDAD Y CAPACIDAD RESOLUTIVA

La mayoría de los pacientes hospitalizados con la Influenza Aviar A (H5N1) han requerido soporte ventilatorio en un lapso de 48 horas después de la admisión, así como cuidados intensivos por la falla multiorgánica y a veces hipotensión. Además del tratamiento empírico con antibióticos de amplio espectro, agentes antivirales, o corticoesteroides, se han utilizado en la mayoría de los pacientes, aunque sus efectos no han sido rigurosamente determinados. La institución de éstas intervenciones en forma tardía en el curso de la enfermedad, no ha estado asociada a una disminución evidente de los niveles totales de mortalidad, aunque el inicio temprano de agentes antivirales parece ser beneficioso. El cultivo del virus desaparece generalmente dentro de dos o de tres días después del inicio del oseltamivir entre sobrevivientes, pero la progresión clínica a pesar de la terapia temprana con el oseltamivir y la carencia de una reducción de la carga viral faríngea se ha descrito entre pacientes que han muerto.

Hospitalización

Siempre que sea factible mientras el número de personas afectadas sea pequeño, los pacientes con sospecha o comprobación de Influenza A (H5N1) deben ser hospitalizados en áreas de aislamiento, para el monitoreo clínico, apropiadas pruebas diagnósticas, y terapia antiviral. Si los pacientes son trasladados en forma temprana, tanto los pacientes como sus familias requerirán educación en medidas de higiene personal y de control de infecciones. Los cuidados de soporte con provisión de suplemento de oxígeno y ventilación asistida son fundamentales para el manejo. Los nebulizadores y las máscaras de oxígeno de flujo alto de aire han sido implicadas dentro de la extensión nosocomial del Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS) y deben ser utilizados sólo con estrictas precauciones.

Agentes Antivirales

Los pacientes con sospecha de Influenza A (H5N1) deben recibir prontamente un inhibidor de neuraminidasa hasta que se disponga de los resultados de las pruebas de laboratorio diagnósticas. La dosis y la duración óptimas del tratamiento con los inhibidores del neuraminidasa son inciertos, y actualmente los regímenes aprobados representan probablemente el mínimo requerido. Estos virus son susceptibles in vitro al oseltamivir y al zanamivir. El oseltamivir oral y zanamivir tópico tienen actividad en modelos animales de Influenza A (H5N1). Recientes estudios indican que respecto a la Influenza A (H5N1) de 1997, la carga aislada en el 2004, requiere dosis más altas de oseltamivir y una administración prolongada (ocho días), para inducir efectos antivirales similares y niveles de supervivencia. El zanamivir inhalado no ha sido estudiado en casos de Influenza A (H5N1) en humanos.
El tratamiento temprano proporcionará grandes ventajas clínicas, aunque el uso de la terapia es razonable cuando existe una probable replicación viral en curso.

Control de la Infección Hospitalaria

La Influenza es un patógeno nosocomial bien reconocido. Actualmente las recomendaciones están basadas en esfuerzos por reducir la transmisión a trabajadores de la salud y a otros pacientes en situación no pandémica y en las intervenciones contenidas para SARS. La eficacia de las mascarillas quirúrgicas, de múltiples uniformes, es mucho menor que el de las mascarillas N-95, pero ellas podrían ser utilizadas si esta última no está disponible. La quimioprofilaxis con 75 mg de oseltamivir una vez al día por 7 a 10 días está autorizada para personas que han tenido una posible exposición sin protección. El uso de la profilaxis de pre-exposición puede ser considerada si la evidencia indica que la Influenza A (H5N1) está siendo transmitida de persona a persona con eficacia creciente o si hay una probabilidad de una exposición de alto riesgo (por ejemplo: procedimiento que genera aerosoles).

Grupos Familiares y Contactos Cerrados

Contactos familiares de personas con casos confirmados de Influenza A (H5N1) deben recibir profilaxis post exposición según lo establecido al respecto. Debe supervisarse la temperatura y síntomas de los contactos de pacientes a quienes se ha probado el virus o que son sospechoso de ello. Aunque el riesgo de la transmisión secundaria ha sido bajo hasta la fecha, la auto-cuarentena por un período de una semana después de una larga exposición a una persona infectada es apropiada. Si la evidencia indica que la transmisión persona a persona puede ocurrir, la cuarentena de los contactos expuestos debe ser cumplida. Para aquellos que tuvieron una exposición desprotegida a una persona infectada o a una fuente ambiental (por ejemplo: exposición a las aves de corral) implicadas en la transmisión de Influenza A (H5N1), la quimioprofilaxis post exposición según lo establecido al respecto, puede ser autorizada.

7.5 Tratamiento Específico:

Los nuevos fármacos siguen aportando mejores soluciones terapéuticas. Así, los agentes zanamivir y oseltamivir son utilizados en la prevención de la Influenza y en la reducción de la duración y severidad de los síntomas en personas que empiezan el tratamiento cuando ya están enfermas.

Los estudios realizados hasta la fecha, sugieren que las medicinas por receta aprobadas para tratar las cepas de la Influenza humana, pueden ser eficaces en la prevención de la infección por la Influenza Aviar en humanos; sin embargo, algunas veces las cepas de la Influenza pueden volverse resistentes a estas drogas y no siempre pueden ser eficaces.

A continuación, se describen las características de oseltamivir y zanamivir respectivamente.

OSELTAMIVIR
Denominación química Fosfato de (3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-etilpropoxi)- 1-ciclohexeno-1-carboxilato de etilo (1:1)
Fórmula empírica C16H28N2 -O4,H3PO4
Peso molecular 410,4





Descripción

Oseltamivir es un antiviral, inhibidor de la neuraminidasa, de administración oral. Se emplea para el tratamiento y la prevención de la Influenza. En contraposición a amantadina y rimantadina que poseen actividad frente a influenza A solamente, oseltamivir tiene actividad contra influenza A y B.
En los años 1999 y 2000, la FDA (Food and Drug Administration) aprobó oseltamivir para el tratamiento y prevención de infecciones sin complicaciones debido a virus influenza A o B, en adultos, adolescentes y niños mayores de 1 año.
El tratamiento con oseltamivir debe comenzarse dentro de las 48 horas posteriores al comienzo de los síntomas gripales, ya que no hay evidencia que avale la eficacia de oseltamivir en tratamientos comenzados luego de este período. De modo que oseltamivir no es considerado un sustituto de la vacuna antigripal anual.

Indicaciones y uso

Tratamiento de la gripe: Oseltamivir está indicado en el tratamiento de la enfermedad aguda, sin complicaciones de infección por virus influenza en pacientes mayores de 1 año, siempre que no hayan transcurrido más de dos días desde la aparición de los síntomas.

Profilaxis de la gripe: Oseltamivir está indicado en la profilaxis post-exposición en adultos y adolescentes mayores de 13 años, tras el contacto con un caso de Influenza diagnosticado clínicamente, cuando el virus de la Influenza está circulando en la comunidad.
El uso apropiado de oseltamivir en la prevención de la Influenza deberá determinarse caso por caso en función de las circunstancias y la población que necesite protección. En situaciones excepcionales (Por ejemplo: en caso de no coincidir las cepas del virus circulante y de la vacuna, y en situación de pandemia) se podría considerar una prevención estacional en adultos y adolescentes mayores de 13 años.

Farmacocinética

El oseltamivir se absorbe rápidamente en el tubo digestivo después de una administración oral y es ampliamente metabolizado en el hígado, obteniéndose la forma activa, el carboxilato de oseltamivir. Al menos el 75% de la dosis oral alcanza la circulación sistémica como carboxilato. La unión a las proteínas plasmáticas es del 3% para el carboxilato y del 42% para el fármaco original. El oseltamivir tiene una semivida plasmática de 1 a 3 h. El carboxilato no se metaboliza más y se elimina principalmente por la orina.

Dosis

Adultos
· Para el tratamiento de la gripe:
75 mg 2 veces al día durante 5 días, comenzando tan pronto como sea posible (dentro de las primeras 48 h) tras la aparición de los síntomas.
· Para la prevención de la Influenza post-exposición:
75 mg una vez al día durante un mínimo de 7 días; el tratamiento debe comenzarse dentro de las 48 h posteriores a la exposición.
· Para la prevención durante una epidemia de Influenza en la comunidad:
La dosis recomendada para la prevención de la Influenza durante un brote en la comunidad es de 75 mg una vez al día hasta 6 semanas.

Pacientes con alteración de la función renal
La dosificación debe reducirse en pacientes con lesión renal moderada o grave; la dosis en los pacientes adultos con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min debe ser de 75 mg una vez al día para el tratamiento, o de 75 mg a días alternos para la prevención.

Niños
· Para el tratamiento de la gripe:
Las dosis en niños de más de 1 año se establece de acuerdo con el peso corporal:
Dosis de oseltamivir en niños mayores de 1 año
Peso corporal Dosis*
•15 kg 30 mg
16 a 23 kg 45 mg
24 a 40 kg 60 mg
>40 kg 75 mg
*Dosis administradas dos veces al día durante 5 días.
Nota: No se han publicado estudios en pacientes pediátricos con disfunción renal.

Contraindicaciones
- Hipersensibilidad a oseltamivir fosfato o a cualquiera de los excipientes.
- Niños menores de 1 año.

Precauciones y advertencias

OSELTAMIVIR NO ESTÁ APROBADO PARA MENORES DE 1 AÑO.

- En enero de este año la FDA y laboratorios Roche notificaron a los profesionales de la salud los resultados de estudios realizados en ratas jóvenes (de 7 días de edad), donde oseltamivir administrado en dosis elevadas provocó la muerte de estos animales. La falta de madurez de la barrera hemato-encefálica podría ser susceptible de incrementar la penetración de oseltamivir.
- Se recomienda que oseltamivir no sea administrado en niños menores de un año, edad donde generalmente se completa el desarrollo de la barrera hemato-encefálica.
- No se ha establecido la eficacia y seguridad de oseltamivir en la prevención de la Influenza en niños de 12 o menos años de edad.
- No hay información disponible respecto a la eficacia y seguridad de oseltamivir en pacientes con alguna condición médica suficientemente severa o inestable, que se considere en estado de riesgo inminente de requerir hospitalización.
- No se ha establecido la seguridad y la eficacia de oseltamivir, ni en el tratamiento ni en la prevención de la gripe, en pacientes inmunocomprometidos.
- No se ha establecido la seguridad y la eficacia de oseltamivir, en el tratamiento de sujetos con enfermedad cardiaca crónica y/o enfermedad respiratoria.

OSELTAMIVIR NO ES UN SUSTITUTO DE LA VACUNA DE LA GRIPE.

- El uso de oseltamivir no debe afectar la valoración de las personas sobre la vacunación anual de la gripe. La protección frente a la Influenza se mantiene solamente mientras se esté administrando oseltamivir. Solo deberá administrarse oseltamivir como tratamiento y prevención de la gripe, cuando datos epidemiológicos fiables indiquen que el virus de la Influenza está circulando en la comunidad.
- El oseltamivir debe administrarse con precaución y reducirse la dosis en pacientes con lesión renal moderada a grave.
- Infecciones bacterianas graves pueden comenzar con los síntomas de la Influenza o pueden coexistir como complicaciones durante la enfermedad gripal. No se ha demostrado que oseltamivir pueda prevenir dichas complicaciones.

Efectos adversos

Los efectos adversos del oseltamivir que se han descrito con mayor frecuencia son náuseas, vómitos, bronquitis, insomnio y vértigo. También pueden producirse diarrea, mareo, cefalea, tos y fatiga, pero muchos efectos adversos son difíciles de distinguir de los síntomas gripales. Otros efectos adversos que pueden manifestarse con menor frecuencia son angina inestable, anemia, colitis pseudomembranosa, neumonía, pirexia y absceso peritonsilar.
En niños se informó otitis media en el 8,7% de los pacientes, y síntomas de asma en el 3,5%; en ambos casos ocurrieron respuestas similares con placebo.
Otros efectos adversos informados en el 1-3% de los pacientes pediátricos en ensayos clínicos incluyen (en orden de frecuencia): naúsea, epistaxis, neumonía, sinusitis, conjuntivitis, dermatitis, linfoadenopatía y problemas inespecíficos en el oído. Todos estos efectos tuvieron lugar en un porcentaje mayor o equivalente en el grupo de niños que recibió placebo.

Embarazo y lactancia

No hay datos suficientes sobre el uso de oseltamivir en mujeres embarazadas. No debe utilizarse en el embarazo salvo que el beneficio potencial para la madre, justifique el riesgo potencial para el feto. Clasificado dentro de la categoría C de riesgo de embarazo.

Se desconoce si oseltamivir se excreta en la leche materna, solo debería administrarse durante la lactancia si el beneficio potencial para la madre justifique el riesgo potencial para el lactante.





Interacciones

Las propiedades farmacocinéticas de oseltamivir, como son la escasa unión a proteínas y el metabolismo independiente de los sistemas del citocromo P450 y de la glucuronidasa, indican que las interacciones clínicamente relevantes a través de estos mecanismos son poco probables.
La administración concomitante de probenecid, un potente inhibidor de la vía aniónica de la secreción tubular renal, aproximadamente duplica la exposición al metabolito activo de oseltamivir.
No se requieren ajustes de dosis en la administración concomitante con probenecid en pacientes con la función renal normal.


ZANAMIVIR
Denominación química
5-acetoamido-2,6-anhidro-3,4,5-tridesoxi-4-guanidin-D-glicero-D-galacto-nom-2-ácido enónico
Fórmula empírica C12H20N4O7

Descripción

Zanamivir es un antiviral, inhibidor de la neuraminidasa, de administración oral inhalatoria, que se emplea para el tratamiento de la gripe. En 1999 la FDA (Food and Drug Administration) aprobó zanamivir para el tratamiento de infecciones sin complicaciones debido a virus influenza A o B. Hasta el momento zanamivir no tiene aprobación de la FDA para la prevención de la gripe.
En contraposición a amantadina y rimantadina que poseen solamente actividad frente a influenza A, zanamivir tiene actividad contra influenza A y B.
El tratamiento con zanamivir debe iniciarse dentro de las 48 horas posteriores al comienzo de los síntomas gripales.
La seguridad y eficacia de zanamivir en niños menores de 7 años no ha sido establecida.

Indicaciones y uso

Tratamiento de la gripe: zanamivir está indicado en el tratamiento de la enfermedad aguda sin complicaciones, de infección por virus influenza en pacientes adultos y niños mayores de 7años, siempre que no hayan transcurrido más de dos días desde la aparición de los síntomas.

Farmacocinética

La biodisponibilidad oral es baja 2% (rango 1%-5%). Cerca de un 10 a un 20% de la dosis inhalada se absorbe y alcanza la concentración plasmática máxima al cabo de 1 a 2 h. El resto se deposita en la orofaringe y es eliminado por el tubo digestivo. La fracción absorbida se excreta inalterada por la orina y presenta una semivida en suero de 2,6 a 5 h.

Dosis

Se administra por inhalación a la dosis de 10 mg 2 veces al día durante 5 días, empezando tan pronto como sea posible (dentro de las 48 h) después del inicio de los síntomas.

Contraindicaciones

- Hipersensibilidad a algún componente de la preparación.

Precauciones y advertencias

SE HAN INFORMADO CASOS DE BRONCOESPASMO Y DETERIORO DE LA FUNCIÓN PULMONAR EN ALGUNOS PACIENTES QUE RECIBIERON ZANAMIVIR.
· Muchos de estos pacientes, pero no todos tenían asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Debido al riesgo de producirse efectos adversos graves y porque la eficacia de zanamivir no ha sido demostrada en estos pacientes, no se recomienda el tratamiento de zanamivir, en pacientes con enfermedades respiratorias crónicas.
· Si se considera indicada la administración de zanamivir, los pacientes con asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, deben disponer de un broncodilatador de acción rápida durante el tratamiento. Los enfermos en tratamiento de mantenimiento con broncodilatadores por inhalación, deben aplicarse el broncodilatador antes de la administración de zanamivir. Es necesario avisar a los pacientes que experimenten broncospasmo, que deben suspender la administración de zanamivir y solicitar evaluación médica.
· No ha sido demostrada la eficacia de zanamivir en ancianos, en pacientes con asma u otras enfermedades respiratorias crónicas, en pacientes con enfermedades crónicas inestables o pacientes inmunodeprimidos.
· Infecciones bacterianas graves pueden comenzar con los síntomas de la Influenza o pueden coexistir como complicaciones durante la enfermedad gripal. No se ha demostrado que zanamivir pueda prevenir dichas complicaciones.
· El uso de zanamivir no debe afectar la valoración de las personas sobre la vacunación anual de la gripe. No han sido establecidas la seguridad y la eficacia de zanamivir, en la prevención de la gripe.
· Se han informado reacciones alérgicas, incluyendo edema orofaríngeo y rash cutáneos graves con el uso de zanamivir. Si ocurre o se sospecha una reacción alérgica, el tratamiento debe ser interrumpido y se debe instituir un tratamiento adecuado.

Efectos adversos

Zanamivir es generalmente bien tolerado. En raras ocasiones se han descrito casos de broncospasmo agudo y/o disminución de la función respiratoria, a veces mortales, en algunos pacientes con antecedentes de neumopatía y muy rara vez en los que no los tienen. Otros efectos observados son síntomas nasales, cefalea, síntomas gastrointestinales, tos y bronquitis, pero son difíciles de diferenciar de los síntomas originados por el virus de la gripe. También se han descrito en raras ocasiones reacciones de hipersensibilidad, como edema orofaríngeo y erupciones cutáneas graves por zanamivir.

Embarazo y lactancia

No se ha establecido la seguridad de zanamivir durante el embarazo. En ratas y conejos, se ha demostrado que zanamivir atraviesa la placenta. No se relacionaron las dosis elevadas de zanamivir con malformaciones en ratas o conejos y sólo se comunicaron pequeñas alteraciones. Se desconoce el posible riesgo en humanos. No se debe utilizar en el embarazo a menos que se considere que el beneficio esperado para la madre compensa cualquier posible riesgo para el feto. Clasificado dentro de la categoría C de riesgo de embarazo.

En ratas, se ha demostrado que zanamivir se excreta en la leche. No hay información sobre la secreción en la leche humana. No se recomienda el uso de zanamivir en madres que se encuentran en período de lactancia.

Interacciones
Según la información de estudios in vitro, no son previsibles interacciones medicamentosas clínicamente significativas